1. Đại cương
Bệnh Still người lớn là một bệnh viêm hệ thống hiếm gặp, nguyên nhân chưa rõ với biểu hiện lâm sàng là sốt cao và nổi ban màu cá hồi thoáng qua, xuất hiện vài ngày hoặc vài ngày một lần, kèm theo có biểu hiện viêm khớp và tổn thương nội tạng.
Bệnh được mô tả theo tên gọi của một bác sĩ người Anh là George Still (1891-1941) người đã mô tả 22 trường hợp trẻ em bị bệnh khớp mạn tính với các biểu hiện của bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên có biểu hiện ban đầu với tổn thương hệ thống (viêm khớp tự phát thiếu niên với biểu hiện hệ thống).
2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vẫn chưa xác định. Tuy nhiên, một số yếu tố được cho là có liên quan đến khởi phát và tiến triển của bệnh
Các tài liệu cho thấy bệnh được sinh ra do sự tương tác của 3 yếu tố: Di truyền, tác nhân truyền nhiễm (vi khuẩn và virus) và các yếu tố môi trường. Tuy nhiên, không có bằng chứng mạnh mẽ nào cho thấy mối quan hệ nhân quả rõ ràng của những yếu tố trên với căn bệnh này. Ở những người có yếu tố gen nhạy cảm hơn (gen HLA DR4, B17, B18, B35, DR2, DR5 và DQ1), dưới tác động của các loại vi sinh vật và môi trường hình thành các yếu tố viêm dạng phân tử, những yếu tố này tấn công các thành phần của cơ thể bao gồm: khớp, da, tim mạch, hô hấp, tiêu hóa… gây ra các biểu hiện lâm sàng như đau khớp, sốt, nổi ban, đau họng…
3. Triệu chứng
Triệu chứng bệnh Still người lớn đặc trưng với bộ ba triệu chứng lâm sàng bao gồm: Sốt cao kéo dài, ban cá hồi, đau khớp.
Sốt > 39ºC .Là triệu chứng thường gặp nhất chiếm 95,7%.. Sốt hàng ngày hoặc vài ngày một lần, thành cơn, mỗi cơn <4 giờ, thường gặp vào buổi chiều- đầu tối, nhiệt độ trở lại bình thường vào buổi sáng. Sốt có thể đơn độc hoặc báo hiệu các triệu chứng đau cơ, đau khớp, viêm thanh quản, đau họng.
Ban cá hồi là một dấu hiệu điển hình của bệnh Still người lớn, bắt gặp ở 51-87% người bệnh. Ban có thể dạng phẳng hoặc sẩn, màu cá hồi, chủ yếu được tìm thấy ở thân mình và gốc chi, ít khi gặp ở mặt hoặc ngọn chi. Xuất hiện ban thường kèm theo sốt. Đôi khi phát ban người bệnh có thể bị ngứa nhẹ dễ nhầm lẫn với dị ứng thuốc.
Hình ảnh ban cá hồi trên da
Đau khớp: Đau khớp và viêm khớp được tìm thấy ở phần lớn bệnh nhân mắc bệnh Still người lớn, với tỷ lệ mắc từ 64% đến 100%. Các khớp bị ảnh hưởng thường là khớp gối, cổ tay và mắt cá chân, ít gặp hơn ở khớp vai, háng, … Hẹp khe khớp có thể xuất hiện sau 6 tháng bị bệnh và cứng khớp xuất hiện sau 1,5-3 năm nếu không được điều trị. Các khớp đau có tính chất đối xứng, đau khớp liên quan đến cơn sốt. Khi hết sốt, đau khớp giảm.
Tổn thương hẹp khe khớp cổ tay trên Xquang.
- Đau cơ, yếu cơ: Đau cơ toàn thân, thường gặp trong cơn sốt, đôi khi có tăng men cơ. Tuy nhiên không có phản ứng viêm tại tế bào cơ trên tiêu bản sinh thiết cơ.
- Viêm họng: Thường gặp, thường khởi phát trước các triệu chứng sốt, phát ban, đau khớp vài tuần thậm chí vài tháng như một triệu chứng báo trước và có thể xuất hiện khi bệnh tái phát.
*Các triệu chứng khác:
- Gan to, và tăng men gan và phosphatase kiềm trong huyết thanh cũng thường gặp ở bệnh nhân bệnh Still người lớn. Một số trường hợp suy gan tối cấp liên quan đến bệnh Still người lớn đã được mô tả và có thể liên quan đến biểu hiện quá mức của IL-18.
- Viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng phổi cũng đã được quan sát thấy ở người bệnh mắc bệnh Still người lớn, và họ thường đáp ứng tốt với điều trị chống viêm.
- Tổn thương phổi kẽ nặng ít gặp nhưng có thể tiến triển thành hội chứng suy hô hấp tiến triển (ARDS) gây nguy hiểm tính mạng.
- Nổi hạch thường kèm theo sốt, tăng bạch cầu tạo nên sự nhầm lẫn chẩn đoán với ung thư hạch. Sinh thiết hạch bạch huyết thường cho thấy tăng sản nguyên bào miễn dịch cường độ cao, song song.
- Lách to gặp ở 1/3 số bệnh nhân.
- Người bệnh có những triệu chứng này thường nặng trong đợt tiến triển nhưng tiên lượng lâu dài lại tốt hơn người bệnh có tổn thương ở khớp tiến triển.
*Xét nghiệm
- Tăng xét nghiệm viêm: Tăng tốc độ máu lắng và protein phản ứng viêm.
- Tổng phân tích TB máu ngoại vi: Tăng bạch cầu, chủ yếu BC trung tính.
- Tăng dự trữ sắt (Ferritin).
- XN tự kháng thể: ANA, dsDNA, kháng Sm, ASA, RNP âm tính…
- Có thể tăng men gan, men tim, suy thận, xuất hiện protein niệu… trong đợt tiến triển.
*Chẩn đoán hình ảnh
- Xquang khớp: Bình thường trong giai đoạn đầu. Có thể thấy biến dạng, hẹp khe khớp trong giai đoạn sau hoặc khi người bệnh không được điều trị sớm. Có thể thấy thoái hóa khớp thứ phát do viêm khớp. 41% bệnh nhân mắc bệnh Still người lớn có tổn thương khớp cổ tay trên Xquang, 25% tổn thương khớp cổ chân.
- Siêu âm: Dịch khớp, dày bao khớp trong giai đoạn tiến triển.
- Cộng hưởng từ: Phát hiện sớm các tổn thương tại khớp và phần mềm quanh khớp song chi phí chụp đắt nên không được sử dụng thường quy.
4. Chẩn đoán
Các biện pháp chuẩn đoán bệnh Still người lớn
Chẩn đoán bệnh Still người lớn theo hai tiêu chuẩn chính là Yamaguchi 1992 và Fautrel 2002. Song, để chẩn đoán được bệnh Still người lớn bác sỹ cần loại trừ các bệnh lý khác (như bệnh lý huyết học, ung thư, bệnh hệ thống…)
* Tiêu chuẩn Yamaguchi 1992 (Độ nhậy 93.5%)
Tiêu chuẩn chính:
+ Đau khớp >2tuần.
+ Sốt > 39 độ C >1tuần.
+ Ban màu “cá hồi”.
+ Bạch cầu tăng > 10 G/l, bạch cầu trung tính >80%.
Tiêu chuẩn phụ:
+ Đau họng.
+ Hạch to.
+ Lách to.
+ Rối loạn chức năng gan (tăng men gan AST và ALT).
+ Xét nghiệm kháng thể kháng nhân và yếu tố dạng thấp: âmtính.
Bệnh được chẩn đoán xác định khi có 5 tiêu chuẩntrong đó ít nhất 2 tiêu chuẩn chính.
* Tiêu chuẩn Fautrel và cộng sự 2002 (Độ nhậy 80.6% - Độ đặc hiệu 98.5%)
Tiêu chuẩn chính
+ Sốt >39 độ C
+ Đau khớp
+ Ban đỏ (thoáng qua)
+ Viêm họng
+ BC đa nhân ≥ 80%
+ Glycosylated ferritin ≤ 20%
Tiêu chuẩn phụ:
+ Ban dạng sẩn
+ BC ≥ 10 G/L
Chẩn đoán xác định khi có 4 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu chuẩn chính và 2 tiêu chuẩn phụ.
5.Chẩn đoán phân biệt
Trước khi chẩn đoán bệnh Still người lớn cần loại trừ các bệnh lý sau:
- Nhiễm trùng: Nhiễm virus (Rubella, virus Epstein-Barr, Cytomegalovirus, HIV, viêm gan B và C, coxsackie và Parvovirus), viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, bệnh Lyme, lao. Nếu bệnh kéo dài trên 3 tháng về cơ bản có thể loại trừ các bệnh lý nhiễm virus.
- Bệnh u hạt: Sarcoidosis, bệnh Crohn và viêm gan hạt vô căn.
- Bệnh ác tính: leucemia và u lympho.
- Các bệnh mô liên kết: lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD), viêm đa giác mạc (PAN), bệnh u hạt Wegener và viêm động mạch Takayasu.
6. Điều trị
6.1.Nguyên tắc điềutrị
Bệnh Still người lớn là một bệnh viêm hệ thống hiếm gặp, nguyên nhân chưa rõ với biểu hiện lâm sàng là sốt cao và nổi ban màu cá hồi thoáng qua, xuất hiện vài ngày hoặc vài ngày một lần, kèm theo có biểu hiện viêm khớp và tổn thương nội tạng.
Bệnh được mô tả theo tên gọi của một bác sĩ người Anh là George Still (1891-1941) người đã mô tả 22 trường hợp trẻ em bị bệnh khớp mạn tính với các biểu hiện của bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên có biểu hiện ban đầu với tổn thương hệ thống (viêm khớp tự phát thiếu niên với biểu hiện hệ thống).
2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vẫn chưa xác định. Tuy nhiên, một số yếu tố được cho là có liên quan đến khởi phát và tiến triển của bệnh
Các tài liệu cho thấy bệnh được sinh ra do sự tương tác của 3 yếu tố: Di truyền, tác nhân truyền nhiễm (vi khuẩn và virus) và các yếu tố môi trường. Tuy nhiên, không có bằng chứng mạnh mẽ nào cho thấy mối quan hệ nhân quả rõ ràng của những yếu tố trên với căn bệnh này. Ở những người có yếu tố gen nhạy cảm hơn (gen HLA DR4, B17, B18, B35, DR2, DR5 và DQ1), dưới tác động của các loại vi sinh vật và môi trường hình thành các yếu tố viêm dạng phân tử, những yếu tố này tấn công các thành phần của cơ thể bao gồm: khớp, da, tim mạch, hô hấp, tiêu hóa… gây ra các biểu hiện lâm sàng như đau khớp, sốt, nổi ban, đau họng…
3. Triệu chứng
Triệu chứng bệnh Still người lớn đặc trưng với bộ ba triệu chứng lâm sàng bao gồm: Sốt cao kéo dài, ban cá hồi, đau khớp.
Sốt > 39ºC .Là triệu chứng thường gặp nhất chiếm 95,7%.. Sốt hàng ngày hoặc vài ngày một lần, thành cơn, mỗi cơn <4 giờ, thường gặp vào buổi chiều- đầu tối, nhiệt độ trở lại bình thường vào buổi sáng. Sốt có thể đơn độc hoặc báo hiệu các triệu chứng đau cơ, đau khớp, viêm thanh quản, đau họng.
Ban cá hồi là một dấu hiệu điển hình của bệnh Still người lớn, bắt gặp ở 51-87% người bệnh. Ban có thể dạng phẳng hoặc sẩn, màu cá hồi, chủ yếu được tìm thấy ở thân mình và gốc chi, ít khi gặp ở mặt hoặc ngọn chi. Xuất hiện ban thường kèm theo sốt. Đôi khi phát ban người bệnh có thể bị ngứa nhẹ dễ nhầm lẫn với dị ứng thuốc.
Hình ảnh ban cá hồi trên da
Đau khớp: Đau khớp và viêm khớp được tìm thấy ở phần lớn bệnh nhân mắc bệnh Still người lớn, với tỷ lệ mắc từ 64% đến 100%. Các khớp bị ảnh hưởng thường là khớp gối, cổ tay và mắt cá chân, ít gặp hơn ở khớp vai, háng, … Hẹp khe khớp có thể xuất hiện sau 6 tháng bị bệnh và cứng khớp xuất hiện sau 1,5-3 năm nếu không được điều trị. Các khớp đau có tính chất đối xứng, đau khớp liên quan đến cơn sốt. Khi hết sốt, đau khớp giảm.
Tổn thương hẹp khe khớp cổ tay trên Xquang.
- Đau cơ, yếu cơ: Đau cơ toàn thân, thường gặp trong cơn sốt, đôi khi có tăng men cơ. Tuy nhiên không có phản ứng viêm tại tế bào cơ trên tiêu bản sinh thiết cơ.
- Viêm họng: Thường gặp, thường khởi phát trước các triệu chứng sốt, phát ban, đau khớp vài tuần thậm chí vài tháng như một triệu chứng báo trước và có thể xuất hiện khi bệnh tái phát.
*Các triệu chứng khác:
- Gan to, và tăng men gan và phosphatase kiềm trong huyết thanh cũng thường gặp ở bệnh nhân bệnh Still người lớn. Một số trường hợp suy gan tối cấp liên quan đến bệnh Still người lớn đã được mô tả và có thể liên quan đến biểu hiện quá mức của IL-18.
- Viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng phổi cũng đã được quan sát thấy ở người bệnh mắc bệnh Still người lớn, và họ thường đáp ứng tốt với điều trị chống viêm.
- Tổn thương phổi kẽ nặng ít gặp nhưng có thể tiến triển thành hội chứng suy hô hấp tiến triển (ARDS) gây nguy hiểm tính mạng.
- Nổi hạch thường kèm theo sốt, tăng bạch cầu tạo nên sự nhầm lẫn chẩn đoán với ung thư hạch. Sinh thiết hạch bạch huyết thường cho thấy tăng sản nguyên bào miễn dịch cường độ cao, song song.
- Lách to gặp ở 1/3 số bệnh nhân.
- Người bệnh có những triệu chứng này thường nặng trong đợt tiến triển nhưng tiên lượng lâu dài lại tốt hơn người bệnh có tổn thương ở khớp tiến triển.
*Xét nghiệm
- Tăng xét nghiệm viêm: Tăng tốc độ máu lắng và protein phản ứng viêm.
- Tổng phân tích TB máu ngoại vi: Tăng bạch cầu, chủ yếu BC trung tính.
- Tăng dự trữ sắt (Ferritin).
- XN tự kháng thể: ANA, dsDNA, kháng Sm, ASA, RNP âm tính…
- Có thể tăng men gan, men tim, suy thận, xuất hiện protein niệu… trong đợt tiến triển.
*Chẩn đoán hình ảnh
- Xquang khớp: Bình thường trong giai đoạn đầu. Có thể thấy biến dạng, hẹp khe khớp trong giai đoạn sau hoặc khi người bệnh không được điều trị sớm. Có thể thấy thoái hóa khớp thứ phát do viêm khớp. 41% bệnh nhân mắc bệnh Still người lớn có tổn thương khớp cổ tay trên Xquang, 25% tổn thương khớp cổ chân.
- Siêu âm: Dịch khớp, dày bao khớp trong giai đoạn tiến triển.
- Cộng hưởng từ: Phát hiện sớm các tổn thương tại khớp và phần mềm quanh khớp song chi phí chụp đắt nên không được sử dụng thường quy.
4. Chẩn đoán
Các biện pháp chuẩn đoán bệnh Still người lớn
Chẩn đoán bệnh Still người lớn theo hai tiêu chuẩn chính là Yamaguchi 1992 và Fautrel 2002. Song, để chẩn đoán được bệnh Still người lớn bác sỹ cần loại trừ các bệnh lý khác (như bệnh lý huyết học, ung thư, bệnh hệ thống…)
* Tiêu chuẩn Yamaguchi 1992 (Độ nhậy 93.5%)
Tiêu chuẩn chính:
+ Đau khớp >2tuần.
+ Sốt > 39 độ C >1tuần.
+ Ban màu “cá hồi”.
+ Bạch cầu tăng > 10 G/l, bạch cầu trung tính >80%.
Tiêu chuẩn phụ:
+ Đau họng.
+ Hạch to.
+ Lách to.
+ Rối loạn chức năng gan (tăng men gan AST và ALT).
+ Xét nghiệm kháng thể kháng nhân và yếu tố dạng thấp: âmtính.
Bệnh được chẩn đoán xác định khi có 5 tiêu chuẩntrong đó ít nhất 2 tiêu chuẩn chính.
* Tiêu chuẩn Fautrel và cộng sự 2002 (Độ nhậy 80.6% - Độ đặc hiệu 98.5%)
Tiêu chuẩn chính
+ Sốt >39 độ C
+ Đau khớp
+ Ban đỏ (thoáng qua)
+ Viêm họng
+ BC đa nhân ≥ 80%
+ Glycosylated ferritin ≤ 20%
Tiêu chuẩn phụ:
+ Ban dạng sẩn
+ BC ≥ 10 G/L
Chẩn đoán xác định khi có 4 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu chuẩn chính và 2 tiêu chuẩn phụ.
5.Chẩn đoán phân biệt
Trước khi chẩn đoán bệnh Still người lớn cần loại trừ các bệnh lý sau:
- Nhiễm trùng: Nhiễm virus (Rubella, virus Epstein-Barr, Cytomegalovirus, HIV, viêm gan B và C, coxsackie và Parvovirus), viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, bệnh Lyme, lao. Nếu bệnh kéo dài trên 3 tháng về cơ bản có thể loại trừ các bệnh lý nhiễm virus.
- Bệnh u hạt: Sarcoidosis, bệnh Crohn và viêm gan hạt vô căn.
- Bệnh ác tính: leucemia và u lympho.
- Các bệnh mô liên kết: lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD), viêm đa giác mạc (PAN), bệnh u hạt Wegener và viêm động mạch Takayasu.
6. Điều trị
6.1.Nguyên tắc điềutrị
- Điều trị triệu chứng và hạn chế các biến chứng củabệnh.
- Kiểm soát tình trạng sốt và viêm cáckhớp.
- Kiểm soát các đợt tiến triển bệnh: ức chế các phản ứng miễn dịch quá mức của cơthể.
- Tránh và hạn chế các biến chứng của bệnh và các thuốc điềutrị.
- Thuốc chống viêm không steroid đơn thuần chỉ có hiệu quả ở 15% bệnh nhân có các triệu chứng viêmkhớp.
- Corticosteroid có tỷ lệ bệnh đáp ứng tới75-95%.
- Liều cortioid trung bình từ 1-1,5 mg/kg/ngày, giảm liều dần theo đáp ứng của bệnh.
- Liềucaocorticoidđượcápdụngkhitìnhtrạngbệnhnhânkhôngđápứngvới điều trị liều corticoid trung bình. Có thể điều trị truyền tĩnh mạch methylprednisolon 500- 100mg/ngày trong 3 ngày sau đó giảm liều dần theo đáp ứng lâm sàng của người bệnh.
- Trong trường hợp bệnh Still ở người lớn không đáp ứng tốt với corticoid phải kết hợp với các thuốc điều trị cơbản:
- Thường khởi đầu bằng methotrexat với liều từ 7,5-20mg/tuần dựa vào đáp ứng của từng bệnhnhân.
- Trường hợp không đáp ứng với methotrexat sẽ chỉ định điều trị cyclophosphamid (đường uống hoặc truyền tĩnh mạch). Cần lưu ý đến tác dụng phụ của thuốc như: chảy máu bàng quang, hạ bạch cầu, nhiễm khuẩn cơhội…
- Có thể chỉ định một trong các thuốc sau trong các trường hợp không đáp ứng với điều trị các thuốc trên: cyclosporin A, hydroxychloroquin, muối vàng, D-penicillamin,azathioprin.
- Truyền gamaglobulin có hiệu quả đối với các trường hợp bệnh không đáp ứng với các thuốc nêu trên với liều 0,4-2 gam/kg/ngày trong 2-5ngày.
- Điều trị bằng thuốc sinh học cho các ca kháng trị (ví dụ thuốc ức chế IL-1 anakira hoặc các thuốc sinh học khác).
